В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный пользоваться тростью из-за последствий неправильно диагностированного мышечного инфаркта в ноге. Хаус — блестящий специалист, чьи способности граничат с гениальностью, однако в общении с пациентами он часто проявляет резкость и цинизм. По возможности он старается избегать личных контактов с теми, кого лечит, предпочитая сосредотачиваться на анализе симптомов.
Его постоянная физическая боль отражается на характере: колкие реплики, едкий юмор и нетерпимость к глупости стали его визитной карточкой. Со стороны поведение может казаться бесчувственным, даже жёстким, но именно нестандартное мышление и почти интуитивная проницательность позволяют ему ставить точные диагнозы в самых сложных случаях. Коллеги, даже те, кого раздражает его манера, не могут не признавать его профессионализм.
Будучи инфекционистом, Хаус воспринимает каждое дело как головоломку, которую необходимо решить. Спасти жизнь для него — значит найти единственно верный ответ среди множества вариантов. В идеальном мире он бы лечил людей, не покидая своего кабинета, изучая лишь истории болезней и результаты анализов.